冠心病風(fēng)險降低近30%！JAMA子刊：兩大血脂指標(biāo)同時改善，獲益或更大
低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C，俗稱“壞膽固醇”）是動脈粥樣硬化性心血管?。ˋSCVD）的危險因素。盡管目前針對LDL-C有多種治療選擇，如他汀類藥物和前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑，但既往研究發(fā)現(xiàn)，在ASCVD患者中，即便使用他汀類藥物與PCSK9抑制劑聯(lián)合治療，LDL-C的達(dá)標(biāo)率也僅約為60%。此外，即便LDL-C達(dá)標(biāo)的患者，其心血管殘余風(fēng)險依然存在，尤其在甘油三酯水平較高的患者中，該問題更為突出。
甘油三酯水平升高也是冠心病的獨(dú)立危險因素，載脂蛋白C3（APOC3）是調(diào)控甘油三酯代謝的關(guān)鍵蛋白，已有多項研究證實(shí)，APOC3抑制劑可顯著降低甘油三酯與致動脈粥樣硬化脂蛋白的水平。然而，尚不明確其長期心血管獲益，及其與現(xiàn)有降LDL-C藥物的協(xié)同效應(yīng)。
近期，發(fā)表在JAMA Cardiology的一項研究結(jié)果證實(shí)，當(dāng)相當(dāng)于ApoB降低1個單位時，基于遺傳因素預(yù)測的APOC3和PCSK9水平較低（兩個靶點(diǎn)均影響ApoB）對冠心病風(fēng)險的降幅相似，風(fēng)險分別降低了30%和29%。此外，APOC3與LDL-C相關(guān)靶點(diǎn)水平同時較低，冠心病風(fēng)險進(jìn)一步降低，且呈疊加效應(yīng)。
研究團(tuán)隊指出，未來需要開展更多研究，以進(jìn)一步探索針對這些靶點(diǎn)的聯(lián)合治療潛力，特別是針對那些無法通過現(xiàn)有降脂療法達(dá)標(biāo)的高危患者。
截圖來源：JAMA Cardiology
該研究使用了英國生物樣本庫的數(shù)據(jù)，納入超過40.1萬例的受試者（女性為54.0%）數(shù)據(jù)，這些受試者的平均年齡為56.9歲，彼此無親屬關(guān)系且具有完整的基因分型數(shù)據(jù)?；€時，受試者的平均LDL-C水平為3.58 mmol/L（邊緣升高），中位甘油三酯水平為1.50 mmol/L（理想水平）。
研究團(tuán)隊首先使用孟德爾隨機(jī)化設(shè)計，評估了三個血脂靶點(diǎn)——APOC3、PCSK9和HMGCR（他汀類藥物靶點(diǎn)）基于遺傳因素預(yù)測的水平與血脂和脂蛋白，以及臨床結(jié)局之間的因果關(guān)聯(lián)。在2×2析因孟德爾隨機(jī)化研究中，研究團(tuán)隊進(jìn)一步評估了基于遺傳因素預(yù)測的APOC3水平與LDL-C靶點(diǎn)（即PCSK9和HMGCR）同時降低對血脂變化的影響，以及對冠心病和2型糖尿病風(fēng)險的影響。
血脂和脂蛋白指標(biāo)包括：總膽固醇（TC）、LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、甘油三酯、載脂蛋白B（ApoB）和載脂蛋白A（ApoA）。
殘余膽固醇的計算方法：總膽固醇減去HDL-C和LDL-C。
研究的中位隨訪時間為12.5年，共記錄25199例冠心病病例（其中新發(fā)病例16655例，既往病例8544例），2型糖尿病病例30189例（其中新發(fā)病例23262例，既往病例6927例）。
結(jié)果顯示：
與基于遺傳因素預(yù)測的較高APOC3水平的受試者相比，較低APOC3水平的受試者甘油三酯、LDL-C、總膽固醇、殘余膽固醇、ApoA等指標(biāo)更低，HDL-C水平更高。此外，基于遺傳因素預(yù)測的較低HMGCR和PCSK9水平，則分別與總膽固醇、殘余膽固醇、LDL-C和ApoB水平較低相關(guān)。
基于遺傳因素預(yù)測，較低APOC3水平與冠心病降低4%（OR 0.96，95% CI，0.93~0.98）、2型糖尿病風(fēng)險降低3%（OR 0.97，95% CI，0.95~0.99）相關(guān)；較低HMGCR和PCSK9水平分別與冠心病風(fēng)險降低3%（OR 0.97，95% CI，0.95~1.00）和6%（OR 0.94，95% CI，0.91~0.96）相關(guān)，而較低HMGCR水平則與2型糖尿病風(fēng)險增加5%相關(guān)（OR 1.05，95% CI，1.02~1.07）。
當(dāng)相當(dāng)于ApoB每降低1個單位（10 mg/dL）時，基于遺傳因素預(yù)測的APOC3和PCSK9水平較低（甘油三酯和LDL-C中均含有ApoB，因此這兩個靶點(diǎn)降低均與ApoB降低有關(guān)），冠心病風(fēng)險降幅相似，分別降低了30%和29%（APOC3：OR 0.70，95% CI，0.59~0.83；PCSK9：OR 0.71，95% CI，0.65~0.77）。
2×2析因孟德爾隨機(jī)化分析結(jié)果顯示：
總體而言，三個血脂靶點(diǎn)——APOC3、PCSK9和HMGCR的水平兩兩同時降低，對各項血脂降幅的影響更大，且呈線性疊加關(guān)系。
基于遺傳因素預(yù)測的APOC3和PCSK9水平較低，在降低冠心病風(fēng)險方面存在疊加效應(yīng)，APOC3較低、PCSK9較低分別與冠心病風(fēng)險降低4%和7%有關(guān)，而兩者同時較低，與風(fēng)險降低10%相關(guān)（APOC3：OR 0.96，95 CI，0.92~0.99；PCSK9：OR 0.93，95% CI，0.90~0.97；同時降低：OR 0.90，95% CI，0.86~0.93；協(xié)同作用P=0.73）。
基于遺傳因素預(yù)測的HMGCR水平較低也與冠心病風(fēng)險降低3%相關(guān)（OR 0.97，95% CI，0.94~1.01），當(dāng)與APOC3水平同時降低時，則與冠心病風(fēng)險進(jìn)一步降低7%相關(guān)（同時降低：OR 0.93，95% CI，0.90~0.97）。
基于遺傳因素預(yù)測的較低HMGCR水平與2型糖尿病風(fēng)險增加5%相關(guān)，而基于遺傳因素預(yù)測的APOC3和HMGCR水平同時降低對2型糖尿病風(fēng)險并不存在明顯影響（同時降低：OR 1.01，95% CI，0.98~1.05）。研究團(tuán)隊指出，未來需要進(jìn)一步開展臨床試驗，來探索針對這兩個治療靶點(diǎn)的藥物組合在糖尿病或糖耐量受損患者中的安全性。
總之，當(dāng)同時降低甘油三酯治療靶點(diǎn)（APOC3）水平和LDL-C治療靶點(diǎn)（PCSK9和HMGCR）水平時，與降低冠心病風(fēng)險相關(guān)且具有協(xié)同效應(yīng)。
研究團(tuán)隊指出，該研究提示，相較于單藥療法，降低APOC3水平與降低LDL-C相關(guān)靶點(diǎn)水平的聯(lián)合治療，在改善血脂水平及降低冠心病風(fēng)險方面有望帶來更顯著的獲益。
